無機納米材料通過催化作用驅動細胞活性氧（H₂O₂，O₂^·-，O₂等）發生化學轉化，是其毒性等生物學效應的重要來源，由此開展抗菌、抗氧化、抗腫瘤等生物應用是納米醫學的重要課題。中國科學院國家納米科學中心研究員高興發團隊長期用理論與模擬手段研究納米材料催化活性氧轉化的機制與規律，發展了納米毒性預測理論和相關生物應用的計算設計方法，最近在該方向取得了系列進展。 

　　1、“透明”機器學習虛擬篩選靶向腫瘤H₂O₂的2D納米材料 

　　實體瘤富含H₂O₂分子，納米材料催化H₂O₂攫氫反應（類過氧化物酶催化）可導致氧化應激毒殺腫瘤；納米材料催化H₂O₂歧化反應（類過氧化氫酶催化）可緩解乏氧抑制腫瘤增殖。因此，預測納米材料對H₂O₂的催化活性可用于前瞻性地設計靶向H₂O₂的抗腫瘤納米材料。研究團隊前期發展了預測納米表面催化H₂O₂攫氫反應的理論模型（ACS Catal., 2020，10，12657），最近發展了預測納米表面催化H₂O₂歧化反應的理論模型。這些模型基于催化機制，物理意義清晰，與密度泛函計算結合原則上可預測納米材料的上述抗腫瘤活性。 

　　為提高理論模型預測2D材料抗腫瘤活性的效率，研究人員進一步為模型中的描述符物理量訓練了機器學習計算方法，建立了高效篩選抗腫瘤2D納米材料的計算機方案。該方案兼具物理模型的可解釋性與機器學習方法的高效性，用普通電腦與材料數據庫連接即可實現虛擬篩選，為2D材料的抗腫瘤應用研究提供了高效理論工具（圖1）。相關工作以Clear-box machine learning for virtual screening of 2D nanozymes to target tumor hydrogen peroxide為題，發表于《先進保健材料》（Advanced Healthcare Materials）。 

　　圖1 虛擬篩選抗腫瘤2D材料的“透明”機器學習方案。針對2D材料體系訓練了計算H和OH吸附能的機器學習模型，將機器學習模型與預測催化活性的吸附能模型結合，獲得了不依賴昂貴密度泛函計算，高效篩選潛在抗腫瘤材料的計算機方案。 

　　2、配體軌道能模型刻畫MOF催化活性的遠端取代基效應 

　　納米材料催化O₂攫氫反應（類氧化酶催化）同樣具有抗腫瘤應用前景，例如可利用該反應消耗腫瘤細胞的葡萄糖分子“餓死腫瘤”。前期實驗發現MOF材料活化O₂的活性與取代基的Hammett常數成正比，研究團隊通過密度泛函計算發現，MOF還原為該反應過程最可能的決速步，由于Hammett常數大的拉電子基團有利于MOF還原，可提高催化活性，解釋了實驗結果（Advanced Materials, 2021, 33, e2005024）。 

　　然而，一些MOF在催化磷酸酯鍵水解時，推電子基團有利于提高催化活性。為深入研究MOF取代基調控催化活性的機制與規律，該團隊以UiO-66為模型體系，研究了其催化兩類反應的取代基效應，提出了“配體軌道能量模型”。該模型將催化反應的決速過渡態到前一個中間體的過程表示為決速過程，決速過程中MOF上的凈電荷變化表示為ΔQ_MOF。模型指出，ΔQ_MOF的正負決定了取代基效應的方向性：當ΔQ_MOF > 0時，決速過程中電子從MOF向反應物轉移，推電子基團有利于MOF給出電子，可提高催化活性；ΔQ_MOF < 0時，決速過程中電子從反應物向MOF轉移，拉電子基團有利于MOF接受電子，可提高催化活性。由于取代基效應源自于連接配體π軌道與金屬節點d軌道的遠程π-d共軛，配體的LUMO（E_LUMO）能級決定了取代基效應的作用強度。由此提出了關系式定量描述取代基效應對MOF催化活性的調控規律（圖2）。取代基效應一般用經典Hammett方程定量描述，而該方程使用經驗參數，限制了其使用范圍。配體軌道能量模型揭示了MOF催化取代基效應的底層機制，避免了經典Hammett方程使用不可移植經驗參數的缺點，有望用于未來指導研制基于MOF孔道結構，具有反應底物選擇性的納米毒性調控技術。相關工作以Remote substituent effects on catalytic activity of metal-organic frameworks: a linker orbital energy model為題，發表于《npj計算材料學》（npj Computational Materials）。 

　　圖2 金屬有機框架（MOF）催化活性取代基效應的機制與模型。根據該機制，反應決速過程中MOF上的靜電荷變化ΔQ_MOF決定了取代基效應的方向性，連接配體LUMO能級E_LUMO決定了取代基效應的強度。這揭示了MOF催化活性取代基效應的底層機制，避免了經典Hammett方程使用不可移植經驗參數描述取代基效應的缺點。 

　　3、納米酶催化機制與動力學的理論與計算研究 

　　無機納米材料催化H₂O₂攫氫、H₂O₂歧化、O₂攫氫和O₂^·-歧化的功能分別與氧化還原酶家族中過氧化物酶、過氧化氫酶、氧化酶和超氧化物歧化酶的催化功能相似，因此這些具有類酶催化活性的無機納米材料也被稱為納米酶。納米酶是材料、化學、生物和醫學等學科交叉領域的熱點研究方向之一。雖然納米酶設計、合成、表征和應用研究已經取得了很大進展，但由于納米酶工作環境復雜，其微觀機制和動力學研究依然有挑戰。密度泛函理論計算可在原子尺度刻畫反應體系沿反應坐標方向的勢能面，洞悉催化反應的微觀機制和動力學，近年來在納米酶催化機制研究中發揮了重要作用。這些計算結果或刻畫納米酶催化的原子歷程，為實驗研究提供支撐，或進一步發展理論模型描述催化活性，為計算設計提供理論工具。 

　　高興發應邀為《納米酶專刊》撰寫了題為Reaction mechanisms and kinetics of nanozymes: insights from theory and computation的綜述，回顧了納米材料模擬過氧化物酶、過氧化氫酶、氧化酶和超氧化物歧化酶等生物酶催化功能的分子機制和規律。重點評述了計算與實驗如何交叉合作，共同揭示納米酶催化機制，也展望了納米酶計算和模擬研究未來面臨的挑戰性問題。相關工作發表于《先進材料》（Advanced Materials）。

　　圖3 密度泛函理論（DFT）計算揭示納米材料模擬過氧化物酶催化機制。該機制不涉及？OH，但可以解釋實驗中觀察到“？OH信號”的原因，也可用于理解其他催化機制和預測模型。 

　　4、“機制-理論-設計”指引發現其他靶向的納米生物催化材料 

　　納米材料除與活性氧發生催化作用外，與生物體內其他活性分子/基團的催化作用也是其毒性的來源。磷酸酯鍵是核酸、磷脂膜、蛋白質等生物結構中的重要官能團，為將化學模擬推廣為一種研究納米毒性上游化學機制的普適性策略，研究團隊研究了金屬和金屬氧化物表面水解磷酸酯鍵的微觀機理和動力學，提出了“OH-H共吸附能模型”描述催化活性。與此前“路易斯酸模型”僅解釋部分實驗結果不同，新模型系統解釋了前人實驗，并預測了首例基于金屬、穩定且生物相容度高的釕催化材料，用實驗證實了預測結果（圖4）。 

　　該研究結果體現了“機制-理論-設計”這一化學模擬策略可作為一種研究納米毒性上游化學理論與機制的普適性策略，研究復雜納米生物體系中的化學問題。該研究成果以Mechanism and kinetics-guided discovery of nanometal scissors to cut phosphoester bonds為題，發表于《美國化學會催化》（ACS Catalysis）。 

　　圖4 納米材料催化水解磷酸酯鍵的機制、理論與設計。研究了金屬和金屬氧化物納米表面催化磷酸酯鍵水解的微觀機制，建立了理論模型，設計了金屬釕催化材料，得到了實驗驗證。 

　　上述成果拓展了異相催化理論，為納米毒性預測與生物應用設計提供了理論工具，論證了“機制-理論-設計”這一理論與模擬策略在研究納米生物復雜化學問題中的有效性。研究工作得到了國家自然科學基金和國家納米中心等項目的資助。