1月4日，《自然-結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心杜雅蕊/徐國良團隊完成的題為Auto-suppression of Tet dioxygenases protects the mouse oocyte genome from oxidative demethylation的研究成果。該研究揭示了Tet雙加氧酶催化活性中心的一個低復雜度結構域（Low complexity domain，LCD）介導該家族蛋白的酶活負調控，闡述了LCD保護卵母細胞甲基化組免受過度氧化的重要作用，顯示DNA甲基化譜式的正常建立對于哺乳動物發(fā)育至關重要。

以5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）為主的DNA甲基化是表觀遺傳調控的重要方式，在調控基因表達、建立基因印記、維持X染色體失活和轉座子沉默等生理過程中發(fā)揮重要作用。DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）和Tet雙加氧酶（Tet dioxygenases）共同調控DNA甲基化譜式的形成。Tet雙加氧酶介導的DNA氧化去甲基化的發(fā)現(xiàn)是近年來染色質與細胞命運研究領域的重要進展。然而，迄今為止對于Tet蛋白的研究局限于基因敲除實驗。科學家對Tet雙加氧酶對5mC的時空和基因組位點特異性氧化的機制缺乏了解。

該研究發(fā)現(xiàn)LCD缺失的Tet3突變體的酶活顯著增強。不同于以往對于Tet蛋白的研究局限于功能喪失的方法，研究利用基于孤雄單倍體干細胞技術的基因編輯策略，構建了酶活增強的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了卵子發(fā)生過程中Tet3的酶活受到精密調控：在野生型小鼠中，Tet3從卵母細胞時期就開始高表達，但其功能在卵子發(fā)生過程中受到抑制，受精之后才開始發(fā)揮其氧化去甲基化的功能；而卵母細胞中LCD的缺失解除了Tet3的酶活自抑制，使小鼠卵母細胞基因組5mC發(fā)生過度氧化。進一步，研究發(fā)現(xiàn)，Tet3ΔLCD突變蛋白傾向作用于原本高度甲基化的ERVK元件和母本印跡基因，且5mC高級氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生伴隨著H3K9me3水平的降低，從而解除了對ERVK等逆轉座元件的雙重抑制，影響了ERVK附近卵子發(fā)生相關基因的表達，導致卵母細胞及后續(xù)胚胎發(fā)育受損。該研究揭示了位于蛋白催化活性中心的低復雜度結構域LCD對Tet酶活的調控方式和生物學意義，拓寬了科學家對Tet酶活時空特異性調控的認知。

研究工作得到中國科學院、國家自然科學基金委員會、科學技術部等的資助，并獲得分子細胞卓越中心動物實驗技術平臺和細胞分析技術平臺的支持。

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Tet3 LCD作用機制的工作模型